成品預裝培養基平皿實用技術手冊二
發布時間：
2022-11-16
作者：
成品預裝培養基平皿實用技術手冊二
6、潔凈區內送風量和換氣次數
如前所述，區別亂流潔凈區或單向流潔凈區的關鍵指標是空氣在潔凈區內的流動狀態，而空氣的流動狀態是又空氣的流動方式和速度決定的，因此，指定大小的空間內單位時間潔凈空氣量對潔凈度起決定性作用。下表顯示潔凈室內操作人員數量、空氣換氣次數與室內潔凈度的關系。
潔凈室內操作人員數量、空氣換氣次數與室內潔凈度的關系：
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操作人員數量（人/㎡） |
空氣潔凈度 |
||
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1000級 |
10000級 |
100000級 |
|
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0.002 |
15~27 |
10~25 |
10~22 |
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0.004 |
23~33 |
10~25 |
10~22 |
|
0.01 |
60~60 |
10~25 |
10~22 |
|
0.02 |
130~130 |
13~27 |
10~22 |
|
0.04 |
250~250 |
62~62 |
10~22 |
|
0.1 |
—— |
62~62 |
12~27 |
|
0.2 |
—— |
130~130 |
15~28 |
注：
室內換氣次數的下限為30min，潔凈度需達到80%。
單向流（層流）潔凈區送風量=潔凈區斷面積（㎡）X風速；
亂流（非單向流）潔凈區送風量=潔凈區容積（m3）X換氣次數（次/h）。
藥品生產潔凈區環境的換氣次數應針對不同劑型，參考換氣次數的規定根據熱量平衡與風量平衡計算加以驗證確定。
7、潔凈區微生物污染的來源
微生物污染是指微生物產生，附著而給特定的環境帶來不良影響。如果細菌得到必要的養料，一定量的水分和合適的溫濕度，它們就能迅速繁殖，其繁殖速度非常快，從而給進行生產的潔凈區帶來危害。潔凈區污染可以分為兩種污染，第一是無機物（沒有生命的）的污染，如空氣中的懸浮粒子，材料上的微粒；第二種就是有機污染，如微生物。微生物污染的來源主要有五個方面：人員、設備、物料、空氣和水。
(1) 人員的污染
眾所周知，人員是潔凈區污染的主要來源，并且人對潔凈區的污染是一個永不休止的過程。皮膚屑，頭發，人體內的微生物等。
細菌 /每分鐘
打噴嚏 12 - 3400
咳嗽 1 - 1000
唱歌 1 - 128
講話 1 - 28
平靜呼吸 0 - 4
以潔凈區操作人員為例：
（1）坐著或站立不動時，每分鐘傳播的微粒數高達十萬 (10,0000/min).
（2） 坐著進行適度的軀體和手臂運動時，微粒數高達五十萬（50,0000/min).
（3）正常步行時微粒數高達二百五十萬 (250,0000/min)
（4）快速行走時微粒數高達一千萬(1000,0000/min）
（5）從事安裝、維修工作時微粒數高達三千萬(3000,0000/min）
人體中棲息著1000億個以上的微生物，其種類多達400種，分布在身體各部分。
口腔：
1 毫升唾液里有1億個以上的細菌，主要有大腸桿菌、脆弱類桿菌、厭氧
性球菌、乳酸桿菌，口腔中的病菌清除后可在6小時內又形成。
皮膚:
皮膚表面每四天換新一次，每天脫落 4 - 6 克的皮膚屑， 每個皮膚屑由大約4 個細菌，
主要有表皮葡萄球菌, 金黃葡萄球菌。
那該如何控制人員的污染的呢？
首先，對人員進行GMP培訓，從事制劑配制操作及藥檢人員，應經專業技術培訓，具有基礎理論知識和實際操作技能。凡有特殊要求的制劑配制操作和藥檢人員還應經相應的專業技術培訓。凡從事制劑配制工作的所有人員均應熟悉GMP規范。
其次，潔凈室（區）出入限于在該室的工作人員和經批準的人員，進入潔凈室（區）的人員不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸藥品。進入潔凈區的人員應有健康檔案，并每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者不得從事產品生產相關工作。
第三，潔凈室人員定期培訓微生物基礎理論和相關的污染來源，穿戴無菌服裝的正確方式，
無菌操作，例如： 操作時活動進行的速度，操作范圍和室內氣流流向，無菌材料或物品接觸，采樣消毒方式。還應包括潔凈室操作安全，潔凈室清潔和維護，注意個人的清潔衛生。
(2) 設施、設備的污染
設施設備很少是微生物固有的來源。但是設計缺陷、結構材料不良以及不正確的操作也會對污染水平造成明顯的影響，設備和其他來源一起構成污染來源。
新設備可以設計把內部微生物污染來源控制在最低水平，從而達到衛生級別。反之這些設備的微生物控制是非常難以解決的。
除了設備的設計會帶來微生物污染之外，解釋設備的清潔，在藥品生產的每道工序完成后，對制藥設備進行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。產品生產后，總會殘留若干原輔料和微生物。微生物在適當的溫濕度下以殘留物中的有機物為營養可大量繁殖，產生各種代謝產物，從而大大增加殘留物的復雜性和危害程度。如果這些殘留的原輔料、微生物和其代謝產物進入下批生產過程，必然對下批產品產生不良影響。因此，必須通過清潔將這些污染源從藥品生產的循環中除去。
工藝設備的清潔方式，通常可分為手工清潔方式和自動清潔方式。手工清潔方式的特征是主要有人工持清潔工具，按預定的要求清洗設備，根據目測確定清潔的程度，直至清潔完成。自動清潔方式的特點是由自動化的專門設備按一定的程序自動完成整個清潔過程的方式。
不管采用何種清潔方式，關鍵是將工藝設備的難清洗點清潔干凈，例如：配料罐的清潔，攪拌槳的漿葉底部表面是最難清潔的點，在清洗驗證時是要考慮清洗用水的流速，溫度、清洗時間等等因素，最后根據驗證結果的參數修訂清洗的SOP。
(3) 物料的污染
物料是污染源也是我們應該重視的污染源之一，物料是產品構成的基礎部分，特別是直接接觸產品的原輔料、內包材等。所以在產品關鍵工序中，我們要控制物料的微生物水平，以避免由于物料的污染導致潔凈區被污染，最終影響到產品的質量。
所以進入潔凈區的物料，對微生物負載限制的關鍵區域都是潛在的微生物污染源。微生物都可以依附在未經處理的物料上，很難對這些微生物做一個普通的風險評估，所以對物料的供應商審計，按物料來源進行分區管理，建立物料的微生物監測程序等等都是目前常用控制物料污染的方法。
但是更需要我們重視物料在倉儲、轉移過程中再次污染，進潔凈區的物料必須經過凈化、外表消毒處理，進入潔凈區之前按照企業內部的SOP進行凈化的房間，物料凈化、消毒、轉移的路線應與人員進入的路線分開，